在日本注册公司流程

一、概述

药品医疗器械法（PMDL，Pharmaceutical and Medical Devices Law）：原药事法（PAL，Pharmaceutical Affairs Law），适用于所有在日本销售的医疗器械、药品、准药品和化妆品的法律文件，新修订版于2014年11月25日实施。

厚生劳动省（MHLW，Minister of Health, Labour and Welfare）：负责医疗卫生和社会保障的机构，负责制定和修订药品医疗器械法。

日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构（PMDA，Pharmaceuticals and Medical Devices Agency）：MHLW下属机构，于2004年（平成16年）成立，主要职责是协助日本厚生劳动省（卫生局）保证医药品和医疗设备的质量、安全和有效，保障公众安全。

原料药等注册主文件（MF，Master File）：根据药品医疗器械法相关规定，原料药等生产商（包括国外生产商），可以根据厚生劳动省确定的事项，如原料药的名称、成分（若成分不明则为性质）、工艺、性状、质量、储存条件等，进行原料药等的MF登记。原料药注册主文件MF登记并非法律必须，是一种自愿行为，若无技术保护需求可不进行登记注册，因此是否进行登记由MF持有人自行决定。

无论是日本国内还是国外原料药的生产厂商均可在PMDA进行登记申请，两者登记流程和资料需求基本一致，但国外原料药生产厂商必须先选定日本国内管理人（In-country caretaker），由其负责跟PMDA官方对接并办理相关程序。此外，根据药品医疗器械法相关规定，国外生产厂商进行MF登记申请前必须先完成国外制造厂商认定程序（Accreditation of foreign manufacturers，AFM），获得认定证书。因此，本文主要简述国外原料药生产厂商进行MF登记申请相关的流程和资料清单。

二、国外制造厂商认定程序

01 认定类别

根据PAL实施细则第36条相关规定，国外制造厂商认定类别包括：医药品（生物制品、有国家证书的药物、基因重组技术药物、细胞培养技术药物、细胞/组织治疗药物以及特定生物制品、放射性药物、无菌药物以及一般药物等的全部或部分生产工艺的认定，以及部分药品的包装贴签或存储过程的认定）、体内诊断剂、准药品（保健品）及医疗器械。

02 认定流程

图1 国外制造厂商认定流程图

（1）申请者可通过日本认定代理（Marketing Approval Holder），向PMDA递交国外制造厂商认定申请材料，包括认定申请书/Application for Accreditation（2份，PAL实施细则Form No.18）、认定调查申请书/Application for Accreditation Examination（PAL实施细则Form No.16-(2)）、其他资料（如医学诊断证明书、负责人简历、产品列表及工艺流程图、建筑和设施信息、所在地政府机构颁发的上市/生产/经营许可证书等）并完成缴费；（2）PMDA进行调查（书面/现场，原则上只对于进行国外制造厂商认定的公司进行书面调查）；（3）PMDA提出质询/替换指示；（4）申请者回复问题/更换请求；（5）PMDA将认定申请书（正本）和调查结果通知书反馈给MHLW；（6）MHLW审核通过后，将认定证明书反馈给PMDA；（7）PMDA将认定证明书正式反馈给申请者；

【注意事项】① 在进行国外制造厂商认定申请之前，日本认定代理需要提交国外制造厂商及其制造场所的厂商编码登记表（Business Number Registration Form），以便获得厂商编码（Business Number）；② 新认定费用：书面审查152600（JPY）、实地审查233900（JPY）；③ 国外制造厂商认定申请程序未规定明确审核期限，一般为5个月左右；④ 认定证书5年需更新一次；此外，MHLW可能会向申请者发起必要的替换提示。

三、MF登记程序

MF 登记程序不仅适用于药用原料药，还适用于中间体、药用辅料、医疗器械原材料和药包材等（OTC药品使用的原料药、中间体和辅料不适用，OTC使用新原料药除外）。MF登记申请不收费，递交时PMDA只进行形式审查，在制剂厂商引用该原料药时才会进行技术审评并实施GMP检查。需要注意的是，MF不存在批准或不批准，MF登记证也不能代表销售证明。PMDA会定期在官网上公示MF登记相关信息，包括登记号、登记日期、产品名称、登记类型、持有人和代理的名称地址等信息，更新频率为每月两次，分别为月中和月末。以下简述国外原料药生产厂商进行MF新申请时的登记流程和相关递交资料。

01 登记流程

图2 MF登记流程图（制剂关联时）

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• 原料药生产商（MF申请者）通过日本国内管理人将申报资料递交给PMDA官方，获得MF登记号；
• PMDA官方接收登记资料后，进行形式审查，通过后发放原料药登记证和登记申请书副本；
• MF申请者与制剂生产商签订协议，提供公开部分；
• 制剂生产商引用MF登记号和公开部分信息向PMDA提交制剂上市许可申请；
• PMDA官方对制剂和原料药进行关联审评，分别提出缺陷（原料药相关缺陷也会通知制剂生产商）；
• 原料药和制剂生产商分别进行缺陷回复（原料药缺陷回复概要也需告知制剂生产商）；
• PMDA对原料药生产商实施GMP检查；
• PMDA批准制剂上市许可申请（制剂生产商通知原料药生产商）。

02 申报资料

① 登记申请表（带封面）封面需要包含申请者的名称和地址信息（可以不使用日文），负责人签名或盖章均可。申请表可以参考药品医疗器械法实施细则Form No.120（详见附件1）进行填写，需要准备两份原件，且需要国外原料药生产厂商的负责人签名（日本国内管理人的签名或盖章都是不被接受的）。② 软盘（Flexible disk，FD）或CD-R：需要根据FD申请系统提交相关信息，包含申请者名称、申请日期、申请表信息等。③ 注册文件注册文件需要按照CTD格式进行撰写，登记申请时只需递交Module 3，关于CTD Module 2部分在进行技术审核时递交即可。跟大部分国外DMF类似，MF也分为公开部分（Disclosed part）和保密部分（Restricted part），原则上只需要给制剂厂商提供公开部分，向PMDA递交则必须将公开和保密部分完整提交（由日本国内管理人负责递交）。关于公开和保密部分的区别如下表所示：

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（注：某个章节若同时包含公开和保密部分，则主要以公开为主，与MF申请者知识产权相关的信息可选择保密）

④ 用以寄回原料药登记证和登记申请书副本的信封。附件1 登记申请表

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